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Il a joué toute sa carrière professionnelle dans la Ligue nationale de hockey (LNH) avec les Penguins de Pittsburgh entre 1984 et 2006. Parmi de nombreux trophées, il remporte deux Coupes Stanley en 1991 et 1992. Sa carrière a été parsemée de nombreuses difficultés de santé le poussant à arrêter puis à reprendre mais toujours en étant fidèle à Pittsburgh. En 1999, il sauve l'équipe de la faillite et devient propriétaire majoritaire de celle-ci.

Il a au moins 4 enfants: Lauren, Stephanie, Austin et Alexa.

Au cours de l'année 1993, Mario crée la Fondation Mario Lemieux qui vise à collecter des dons pour divers organismes médicaux. Elle finance notamment la recherche en néonatologie, un sujet cher à Mario Lemieux : son fils Austin est né trois mois et demi avant terme, ne pesant que 1,05 kg. La fondation est principalement financée par un tournoi annuel de golf, réparti sur quatre jours et rassemblant un grand nombre de vedettes.